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(EPA/ANDREAS GEBERT)
Científicos han desarrollado dos nuevos tratamientos genéticos que han logrado revertir el deterioro cognitivo relacionado con la edad en modelos animales
Investigadores de la universidad de Virginia Tech (EEUU) han usado herramientas avanzadas de edición genética para devolver la capacidad de recordar a cerebros envejecidos de animales. El equipo modificó rutas moleculares específicas y reactivó genes dormidos en ratones de edad avanzada que provocaron mejoras significativas en su memoria. Este hallazgo sugiere que el declive cognitivo asociado a la edad es reversible y abre un enfoque nuevo para crear los tratamientos que lo consigan.
"Este trabajo demuestra que el deterioro de la memoria está relacionado con cambios moleculares específicos que pueden ser objeto de estudio y tratamiento. Si logramos comprender qué lo provoca a nivel molecular, podremos empezar a entender qué falla en la demencia y, con el tiempo, utilizar ese conocimiento para desarrollar nuevos enfoques terapéuticos", asegura Timothy Jarome, profesor de la Escuela de Ciencias Animales y la Escuela de Neurociencia de Virginia Tech y líder de la investigación. "La pérdida de memoria afecta a más de un tercio de las personas mayores de 70 años, y es un factor de riesgo importante para la enfermedad de Alzheimer", afirma el investigador.
Las vías moleculares del cerebro
El equipo ha publicado dos estudios complementarios sobre esta investigación. El primero, publicado en la revista Neuroscience, se centró en un proceso celular llamado poliubiquitinación K63, un sistema de etiquetado que dirige a las proteínas dentro de las células cerebrales y les dice cómo comportarse. Cuando el sistema funciona correctamente, ayuda a las neuronas a comunicarse eficazmente y formar recuerdos. El problema es que el envejecimiento altera este mecanismo de formas distintas según la región del cerebro.
En el hipocampo, la región responsable de formar y recuperar recuerdos, los niveles de poliubiquitinación K63 aumentan con la edad, mientras que en la amígdala, crucial para la memoria emocional, sucede lo contrario.
Los investigadores emplearon un sistema de edición genética llamado CRISPR-dCas13, para reducir los niveles y ver qué efecto provoca el aumento artificial de poliubiquitinación K63. Como era de esperar, la memoria de los ratones mayores mejoró drásticamente. Luego aplicaron la misma técnica para reducir la actividad del poliubiquitinación en la amígdala y vieron cómo el rendimiento de la memoria también mejoró.
Los resultados demuestran que el cerebro envejecido no responde de manera uniforme y que las intervenciones deben adaptarse a cada región específica. "Juntos, estos hallazgos revelan las funciones importantes de la poliubiquitinación K63 en el proceso de envejecimiento del cerebro", explica Jarome. "En ambas regiones, ajustar este único proceso molecular ayudó a mejorar la memoria".
Despertando un gen silenciado
En el segundo estudio, publicado en la revista Brain Research Bulletin, los investigadores probaron a reactivar el IGF2, un gen factor de crecimiento conocido por ayudar a la formación de memoria. A medida que el cerebro envejece, la actividad de IGF2 disminuye porque el gen se silencia químicamente dentro del hipocampo mediante un proceso natural llamado metilación del ADN, que añade etiquetas químicas al ADN y apaga el gen.
"IGF2 es uno de un pequeño número de genes en nuestro ADN que está impreso, lo que significa que se expresa solo desde una copia parental", señala Jarome. "Cuando esa única copia comienza a apagarse con la edad, pierdes su beneficio". El equipo utilizó el sistema de edición genética CRISPR-dCas9 para eliminar estas etiquetas químicas y reactivar con éxito el IGF2. Los ratones mayores mostraron una mejora significativa de la memoria una vez que el gen fue reactivado.
Los investigadores han visto que el momento de la intervención resulta crucial para el resultado. "Fundamentalmente, encendimos el gen de nuevo", dice Jarome. "Cuando hicimos eso, los animales mayores se desempeñaron mucho mejor. Los animales de mediana edad que aún no tenían problemas de memoria no se vieron afectados, lo que nos dice que el momento importa. Tienes que intervenir cuando las cosas empiezan a ir mal".
Faltan pruebas en humanos
Los resultados de los investigadores revelan que la pérdida de memoria durante el envejecimiento no es resultado de una única causa. En cambio, involucra varios sistemas moleculares que cambian con el tiempo. "Tendemos a estudiar una molécula a la vez, pero la realidad es que muchas cosas están sucediendo al mismo tiempo", explica Jarome. "Si queremos entender por qué la memoria declina con la edad o por qué desarrollamos la enfermedad de Alzheimer, tenemos que mirar el panorama más amplio".
Aunque los resultados son muy prometedores, los investigadores admiten que por ahora son estudios preclínicos realizados en modelos animales. Será necesario realizar ensayos clínicos exhaustivos en humanos para determinar la seguridad y eficacia de estos enfoques en personas antes de que estas terapias genéticas puedan estar disponibles comercialmente en las farmacias. Tal vez nunca lleguen a serlo. Pero, como dicen los investigadores, el trabajo marca un cambio fundamental en cómo entendemos y potencialmente tratamos el deterioro cognitivo relacionado con la edad.
Al identificar objetivos moleculares específicos que pueden corregirse, estos estudios proporcionan una hoja de ruta para futuras investigaciones. "Todo el mundo tiene cierto declive de memoria a medida que envejece", concluye Jarome. "Pero cuando se vuelve anormal, el riesgo de enfermedad de Alzheimer aumenta. Lo que estamos aprendiendo es que algunos de esos cambios que ocurren a nivel molecular pueden corregirse, y eso nos da un camino hacia posibles tratamientos".
