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Imagen de archivo. (Reuters/Gonzalo Fuentes)
Investigadores de Cambridge Public Health han publicado un artículo en el que ponen en duda la eficacia que quieren plantear las farmacéuticas, principalmente por el desarrollo de sus ensayos
En los últimos años, ha aparecido una nueva generación de fármacos para combatir el alzhéimer que ha sido presentada por las farmacéuticas como el gran descubrimiento de nuestra época para combatir la demencia. Hablamos de aducanumab, donanemab y lecanemab, medicamentos que aprovechan el sistema inmunológico para eliminar la patología amiloide, cuyos avances en investigación han ido siendo anunciados a bombo y platillo.
Sin embargo, a pesar de que se presenten como la panacea, esta nueva generación terapéutica se ha ido topando con muros y fracasos. En el caso del aducanumab, en junio de 2021 obtuvo la autorización de la Administración de Alimentos y Medicamentos de Estados Unidos (FDA, por sus siglas en inglés) cuando todavía no había resultados concluyentes. Un año después, resultó un fracaso clínico y comercial en EEUU, llegando a retirar el fármaco. En Europa ni siquiera se aprobó. Respecto al lecanemab, a principios de julio de 2023 la FDA lo aprobó como tratamiento para el alzhéimer temprano, mientras que en nuestro continente la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) recomendó hace un par de semanas no concederle la autorización de comercialización. El donanemab es el que ha conseguido la autorización más recientemente en EEUU, el mes pasado. Normalmente, el proceso de aprobación de la EMA tarda hasta 210 días, pero en este caso está llevando más tiempo. Por lo que, si no sigue las estelas de sus predecesores, podría aprobarse en Europa antes de que acabe 2024.
Con este escenario, investigadores de Cambridge han publicado un artículo en Alzheimer's & Dementia: The Journal of the Alzheimer's Association en el que ponen en duda si estos fármacos realmente tendrán el efecto deseado de reducir significativamente el impacto de la enfermedad del Alzheimer. El equipo de Cambridge Public Health sostiene que existen importantes desafíos, como la relación riesgo-beneficio, la elegibilidad limitada y el alto costo de implementación, que limitarán los beneficios de estos tratamientos.
Ensayos de solo 18 meses con pocos efectos
Dos ensayos controlados aleatorizados de fase III sobre inmunoterapia amiloide informaron de reducciones estadísticamente significativas en la tasa de deterioro cognitivo y funcional en comparación con el placebo.
Pero, como señala el equipo de Cambridge, el tamaño de los efectos fue pequeño, lo suficiente como para que un médico tuviera dificultades para distinguir la diferencia entre el deterioro medio de un paciente que tomaba el fármaco y otro que tomaba placebo al cabo de 18 meses. Los fármacos también se asociaron a efectos adversos significativos, como inflamación y hemorragias cerebrales; durante el ensayo de fase III de uno de los agentes, el donanemab, también se produjeron tres muertes atribuidas al tratamiento.
Lo más importante es que se sabe poco sobre los efectos a largo plazo de los fármacos más allá de los 18 meses de los ensayos. Los ensayos a largo plazo controlados con placebo, que serían necesarios para ver si hay alguna ralentización clínicamente significativa del deterioro, son poco probables cuando los fármacos ya están aprobados.
En realidad, según explican los expertos de Cambridge en declaraciones a El Confidencial, este año y medio es un periodo de seguimiento “bastante corto”. Dado que los ensayos seleccionaron a personas en las fases más tempranas de la enfermedad, el ritmo de declive es bastante lento en esta primera parte de la enfermedad, por lo que realmente se necesitan datos a más largo plazo para estar seguros de la importancia de cualquier declive que se evite, y para ver si se mantiene. También argumentan que, si queremos que estos fármacos sean una parte significativa de nuestra respuesta al alzhéimer, para lo cual se necesitan ensayos en grupos de pacientes más representativos de todo el grupo que vive con la demencia.
Problemas con el grupo de control
El autor principal de estudio e investigador del Cambridge Public Health, Sebastian Walsh, señala a este periódico que en general, si se tiene a más de 1.000 personas con la misma enfermedad, y se elige al azar dar a la mitad de ellas un tratamiento y a la otra mitad un placebo, “y se muestra una diferencia significativa en los resultados entre los grupos un año después, más o menos, esto es una prueba convincente de algún beneficio. No lo discutimos”. Sin embargo, plantean dos cuestiones importantes en torno a los efectos que podrían haber tenido en los resultados: el "desenmascaramiento funcional" y la "deserción".
El investigador explica que el desenmascaramiento funcional se produce cuando las personas adivinan qué tratamiento reciben, lo cual es relevante por dos motivos. En primer lugar, muchas de las personas que tomaron los fármacos tuvieron efectos secundarios, y estos fueron notables para el paciente (por ejemplo, una reacción alrededor de la piel donde se inyectó el fármaco) o requirieron una monitorización adicional mediante escáneres cerebrales adicionales (las hemorragias o inflamaciones cerebrales se detectan en los escáneres de monitorización rutinarios). Así que hay buenas razones para pensar que la gente podría haber adivinado que estaban en el tratamiento (están "no cegados"). En segundo lugar, algunos de los resultados de los ensayos eran puntuaciones que evaluaban el funcionamiento autodeclarado y la calidad de vida. Estos son los tipos de medidas de resultados que la percepción de una persona sobre si estaba recibiendo el tratamiento o no podría afectar.
Asimismo, señala al desgaste, el abandono del ensayo durante el periodo de seguimiento. “Hubo más abandonos en el grupo del fármaco que en el del placebo. Esto podría significar que las personas del grupo del fármaco que quedaron al final del ensayo obtuvieron mejores resultados y sufrieron menos acontecimientos adversos. Esto podría sesgar los resultados a favor de los fármacos”, desarrolla el Dr. Walsh.
Por lo tanto, consideran que con los datos actuales, no es posible saber con certeza hasta qué punto estos factores influyeron en los resultados, si es que influyeron, pero simplemente destacamos que es posible. Por eso necesitamos datos a más largo plazo que nos digan más. "También necesitamos que las empresas farmacéuticas publiquen los datos de forma más transparente", añade.
"Necesitamos que las empresas farmacéuticas publiquen los datos de forma más transparente"
A todo esto, los investigadores añaden que los comunicados que se han hecho ha dado a entender que estos fármacos son adecuados para cualquier persona diagnosticada de alzhéimer. Sin embargo, aunque los ensayos incluyeron a personas con "enfermedad de Alzheimer sintomática temprana", excluyeron a quienes padecían otras afecciones que podían haber contribuido a sus síntomas. Los datos sugieren que los participantes en los ensayos representan menos del 8% de las personas con enfermedad de Alzheimer en fase inicial. Los participantes en los ensayos eran entre 10 y 15 años más jóvenes que las personas que suelen acudir a los servicios sanitarios con síntomas tempranos.
Exageración del beneficio y falsas esperanzas
Edo Richard, catedrático de Neurología del Centro Médico de la Universidad Radboud de Nimega (Países Bajos) y coautor del estudio, señala que "hay mucha hipérbole en torno a la información sobre estos fármacos, y será necesario un esfuerzo significativo para proporcionar una información equilibrada a los pacientes que les permita tomar decisiones con conocimiento de causa".
En la misma línea, el Dr. Walsh, al ser preguntado si los beneficios se han podido exagerar, resume: “Es posible que parte del deterioro cognitivo que parecía evitarse con los fármacos en los ensayos fuera en realidad solo el efecto del desenmascaramiento funcional y el desgaste. Pero no podemos afirmarlo con seguridad, solo que es posible y afecta a nuestra confianza a la hora de generalizar las pruebas de estos ensayos a otras personas que viven con la enfermedad de Alzheimer en fase inicial”.
Con toda esta información, el autor principal del estudio cree que se están dando falsas esperanzas a pacientes y sus familias. “Todos queremos mejores opciones de tratamiento, así como una prevención y un apoyo asistencial más eficaces, para las personas con demencia, de modo que haya menos sufrimiento. Pero la exageración de lo que la evidencia nos dice o no nos dice no es realmente lo mejor para los intereses a largo plazo de los pacientes, los cuidadores o el campo de la investigación”, añade.
¿Qué deberían hacer los países con estos fármacos?
Al Dr. Walsh le parece razonable la reciente decisión de la EMA de no recomendar la aprobación de lecanemab y espera que tome la misma decisión sobre el donanemab.
“Los resultados del ensayo de donanemab se publicaron más tarde que los de lecanemab, por lo que el proceso está más avanzado en el caso de lecanemab. Pero las pruebas de riesgo/beneficio son esencialmente las mismas para donanemab, y esta fue la razón que dio la EMA para rechazar lecanemab. La decisión sobre el lecanemab ha sido recurrida por la empresa farmacéutica. En el Reino Unido debemos esperar a ver si el regulador está de acuerdo con la EMA o la FDA”, señala.
