Se están considerando ahora vacunas de ARN para todo tipo de enfermedades Ryan Chapman
Y la molécula tiene muchos más trucos en la manga
La biología molecular no es un concurso de popularidad. Pero, si lo fuera, los bandos estarían claros. Los biólogos evolutivos prometerían en masa lealtad al ADN. Las secuencias contenidas en sus regulares giros tejen la historia de casi toda la vida del planeta. En cambio, los farmacólogos, de orientación mucho más práctica, votarían por las proteínas. Las proteínas no tienen que ver con la secuencia, sino con la forma; sus contornos complejos e irregulares, y las formas en que son capaces de cambiar, les permiten hacer casi todo el trabajo biológico que se lleva a cabo en las células. Y gracias al modo en que las moléculas de determinados fármacos encajan en esas formas casi todos esos medicamentos tienen sus efectos.
En cambio, el grupo de seguidores del ácido ribonucleico (ARN), considerado en general como una molécula de ayuda, sería bastante reducido. Es cierto que el principal objetivo del ADN es la producción de ARN y también que la producción de proteínas no sería nada sin él. Sin embargo, la molécula de ARN es un operario entre bastidores, no una estrella; corta madera y saca agua, trabaja mucho pero carece por completo de glamour y sólo es apreciado por los devotos.
O, al menos, era así hasta que las vacunas hechas de ARN han empezado a ofrecer protección contra el covid-19 a millones de personas en todo el mundo. Cenicienta ha llegado al baile. No sólo se están considerando ahora vacunas de ARN para todo tipo de enfermedades (algunas de las cuales no han cedido ante ningún otro enfoque), sino que parecen a punto de aparecer otros usos farmacéuticos del ARN. El modo en que la biología molecular se aplica a la medicina parece estar viviendo una revolución.
Encarnación encarnada
La gran verdad unificadora de la biología molecular, descubierta durante la revolución intelectual ocasionada por el descubrimiento de la estructura en doble hélice del ADN, es el modo en que están vinculados los mundos de la forma y la secuencia. La forma de una proteína depende del complejo modo en que se pliega la cadena de aminoácidos que la componen. A su vez, eso depende del orden en que están unidos en la cadena los diferentes tipos de aminoácidos. Y el orden de los aminoácidos es una parte crucial de la información genética almacenada en las secuencias de ADN del genoma de la célula.
El modo en que la biología molecular se aplica a la medicina parece estar viviendo una revolución
La transferencia de la información desde la forma de archivo formal que adopta en el genoma hasta su plasmación física activa en los engranajes de la célula depende del ARN, una molécula en la que tanto la secuencia como la forma desempeñan papeles cruciales. La secuencia genética se copia primero del ADN al ARN; esa transcripción del ARN se edita después para formar una molécula llamada ARN mensajero, o ARNm.
El extremo de la molécula de ARNm adquiere una forma distintiva que es reconocida por los ribosomas, una compleja maquinaria molecular compuesta por decenas de proteínas que envuelven otro conjunto de moléculas de ARN. Con la ayuda de otras moléculas de ARN (unas moléculas pequeñas llamadas ARNt que adhieren grupos de tres letras a la secuencia de ARNm), el ribosoma traduce el mensaje genético en la proteína a la que se refiere creando una cadena de aminoácidos a medida que avanza a lo largo del mensaje.
Ese es el mecanismo explotado por las vacunas de ARN desarrolladas por BioNTech, una empresa alemana de biotecnología con sede en Maguncia, y Moderna, una compañía estadounidense de Cambridge (Massachusetts), contra el SARS-CoV-2, el virus que causa la Covid-19. Las empresas producen en masa la secuencia de ARN que describe la característica proteína espícula que tachona la membrana externa del virus formateada de tal modo que parezca ARNm natural. Esas moléculas de ARN, envueltas en pequeñas vesículas lipídicas llamadas liposomas, se inyectan en los pacientes, donde los liposomas introducen el ARNm en las células. Los ribosomas se dan cuenta del formato del ARNm, leen la secuencia y producen la proteína espícula. El sistema inmunitario aprende a reconocer la espícula producida por las células vacunadas y almacena el recuerdo de cómo hacerlo. Eso le permite desarrollar una respuesta rápida en caso de que más tarde se encuentre con la misma proteína en la superficie de partículas virales y células infectadas.
Esa capacidad de hacer que las células produzcan proteínas para las cuales su ADN no tiene genes es, en sí misma, suficiente para abrir espacios a un territorio terapéutico nuevo. Pero la historia no acaba ahí. Las células producen grandes cantidades de ARN que no describe proteínas. Su capacidad para reconocer secuencias genéticas específicas hace que sea útil para todo tipo de procesos, incluidas la activación y desactivación de la traducción de genes. Además, su capacidad para plegarse en formas particulares (horquillas, bucles y otras formas) le permite interactuar con las proteínas.
El sistema inmunitario aprende a reconocer la espícula producida por las células vacunadas y almacena el recuerdo de cómo hacerlo
La sopa de letras del ARN parece funcionar en cierto modo como el sistema operativo de un ordenador, mediando en la relación entre el hardware y el software de la célula. Muchos detalles de su funcionamiento permanecen todavía en la sombra. De otros, sin embargo, comprendemos lo bastante como para que se hayan invertido muchos recursos intelectuales y económicos en intentos de hackear el sistema operativo con fines terapéuticos.
Esos recursos deberían permitir a los fabricantes de fármacos remontarse desde las proteínas cuyas formas llevan tiempo estudiando hasta los ámbitos de la secuencia. Donde antes se dirigían a proteínas que ya presentes, ahora podrán dirigirse a los procesos que controlan su producción; y añadir así a la lista otras proteínas nuevas y útiles y eliminar las antiguas y perjudiciales. Existen fármacos basados en el ARN en fase de ensayo clínico para el tratamiento del cáncer, las enfermedades cardíacas y numerosos trastornos hereditarios, así como enfermedades neurodegenerativas como el Alzheimer y el Parkinson.
Además, la mezcla de secuencia y forma del ARN permite sistematizar el antaño azaroso proceso de descubrimiento de fármacos, dependiente durante mucho tiempo de encajar la forma de las pequeñas moléculas sintéticas en las grietas y hendiduras de las proteínas a las que se dirigían. Una secuencia que reconoce un gen, o forma parte de él, puede sustituirse por una secuencia adaptada a otro. Cuando lo que hace un fármaco de ARN depende de su secuencia, su diana y su acción pueden modificarse con un clic de ratón.
El medicamento es el mensaje
Las dos empresas que venden hoy vacunas de ARNm ya tenían otras vacunas en desarrollo antes de que apareciera la Covid-19. Parte del atractivo de esa tecnología reside en el hecho de que fue posible redirigirla para centrar los esfuerzos en el SARS-CoV-2 en cuanto se publicó la secuencia de su gen espícula en enero del año pasado. Ahora, las dos compañías han retomado sus planes. Moderna está estudiando vacunas para combatir la infección por citomegalovirus (un virus del herpes que causa problemas neurológicos en recién nacidos), tres virus pulmonares que causan enfermedades respiratorias en niños y el zika, un virus transmitido por mosquitos y presente sobre todo en los trópicos. BioNTech se centra más en el desarrollo de vacunas, y otros tratamientos, con los que tratar una amplia variedad de cánceres.
Moderna está estudiando vacunas para el zika, entre otros virus
Las células cancerosas suelen tener en su superficie constelaciones peculiares de proteínas, tanto proteínas normales sobreexpresadas como formas mutantes propias del desarrollo del tumor. La comparación de los genes expresados en las células sanas de un paciente con los utilizados por sus células tumorales revela qué proteínas mutantes producen los cánceres; y, sabiendo eso, es posible incorporar a una vacuna los ARNm para esas proteínas.
Producidas como resultado de la vacunación, las proteínas pueden dar lugar a una vigorosa respuesta inmunitaria que el propio cáncer no contrarresta (parte del éxito de un tumor consiste en desplegar mecanismos que impidan la defensa del sistema inmunitario). Según Ozlem Tureci, cofundador de BioNTech, la empresa tiene 500 pacientes inscritos en ensayos clínicos contra el cáncer. Moderna persigue ideas similares.
BioNTech también está probando vacunas de ARNm dirigidas a proteínas sobreexpresadas pero no mutadas. Moderna, por su parte, está estudiando vacunas que enseñen al sistema inmunitario a reconocer las proteínas creadas por mutaciones comunes en el gen KRAS, un gen implicado en cerca del 20% de los cánceres humanos. CureVac, una compañía de ARNm con sede en Tubinga que también tiene en fase de prueba una vacuna contra el SARS-CoV-2, está realizando asimismo ensayos de una vacuna para el cáncer de pulmón no microcítico.
La vacunación no es la única forma en que la inyección de ARNm puede combatir los virus y los tumores. Es posible también usar esa técnica para conseguir que las células produzcan las proteínas terapéuticas que actualmente se administran mediante inyección o infusión: interleucinas y anticuerpos. La producción de anticuerpos de diseño en cantidades industriales requiere mucho tiempo; supondría un gran avance que las propias células de los pacientes se encargaran de esa fabricación, en el caso de que fuéramos capaces de lograrla de modo práctico.
Hay muchos otros tipos de proteínas que pueden estimularse con resultados terapéuticos
Hay muchos otros tipos de proteínas que pueden estimularse con resultados terapéuticos. Un proyecto en el que Moderna colabora con el gigante farmacéutico AstraZeneca proporciona ARNm de una proteína que favorece la regeneración de los vasos sanguíneos. La idea es que la terapia, que ahora está en ensayos clínicos de fase 2, estimule el crecimiento de nuevos vasos sanguíneos cardíacos tras un infarto.
Una cosa es conseguir que el organismo produzca una proteína que necesita durante un tiempo (un anticuerpo, por ejemplo, o un factor de crecimiento), pero ¿qué ocurre con una proteína que se necesita a diario y para la que se carece de gen? Esas enfermedades genéticas siempre han sido el objetivo más evidente de la terapia génica: tratamientos que añaden un gen ausente a las células del paciente o que reparan uno roto y permiten producir una proteína de la que se carecía hasta ese momento. Al menos algunas de esas dolencias quizá puedan tratarse con ARNm. Insertar un gen quizás sea más elegante, pero lo cierto es que colocarlo en el lugar adecuado y regularlo de la manera correcta constituye todo un reto. Si los tratamientos con ARNm hacen ese trabajo, podrían ofrecer una buena alternativa.
En esa línea, se están estudiando tratamientos con ARNm para la fenilcetonuria, un trastorno metabólico que obliga a los afectados a restringir su dieta de por vida; la glucogenosis, que agranda el hígado y los riñones y frena el crecimiento de los niños; y las acidemias propiónica y metilmalónica, dos enfermedades en las que el organismo no puede descomponer correctamente las proteínas y las grasas. Todas ellas son afecciones que los especialistas en terapias génicas también están estudiando.
El hecho de que BioNTech, Curevac, Moderna y otras compañías tengan ahora todos esos proyectos en marcha se debe en gran medida a que han dedicado muchos años a desarrollar los fundamentos de sus plataformas. Ha habido que superar muchos obstáculos antes de conseguir que las células acepten y obedezcan mensajes exteriores; ha habido que reforzar sutilmente el ARN para que no caiga presa él mismo del sistema inmunitario o se descomponga dentro de las células; ha habido que encontrar los lípidos adecuados para la administración, adaptándolos a veces a tejidos concretos como los del hígado o los ganglios linfáticos. El potencial inherente a la idea hizo que su trabajo no fuera completamente dejado de lado; en 2018, la OPV de Moderna valoró la compañía en 7.500 millones de dólares, un récord en el sector biotecnológico. Sin embargo, la biotecnología tiene un largo historial de demostraciones de que la biología es más complicada y terca de lo que esperan quienes buscan explotar sus resquicios.
Ha habido que superar muchos obstáculos antes de conseguir que las células acepten y obedezcan mensajes exteriores
Dejar de tener sentido
El escepticismo también se justificaba por el hecho de que la modificación del ARN ya había pasado antes por rachas de popularidad. Una de las empresas más antiguas en ese campo, Ionis Pharmaceutials (conocida como Isis hasta que un supuesto califato se apropiara del nombre), se fundó en 1989. Su intención, entonces y ahora, no era hacer uso del ARNm, sino entorpecerlo.
La secuencia de una molécula de ARNm lleva la misma información que puede encontrarse en el gen que le ha servido de plantilla, pero gracias a la forma en que está hecho el ARN también lleva en él una forma complementaria. Donde el ADN tiene una letra llamada C de citosina, el ARN tiene una G de guanina; donde el ARN tiene una C, el ADN tiene una G, y así sucesivamente. Las hebras complementarias se unen unas a otras; eso es lo que mantiene a las moléculas de DNA emparejadas en forma de doble hélice. Si introducimos un ARNm en una molécula con una secuencia complementaria, ambas se unirán también, bloqueando así el ARNm.
De nuevo, no resultó fácil conseguir que una idea ingeniosa funcionara de modos que fueran efectivos. Ionis tardó un cuarto de siglo en empezar a comercializar de modo regular sus fármacos con "antisentido", es decir, con secuencias complementarias a la diana. Ahora tiene tres: nusinersén, aprobado en Estados Unidos en 2016 y en Europa en 2017 para su uso contra la atrofia muscular espinal infantil, una enfermedad que provoca la pérdida de masa muscular; inotersén, aprobado en 2018 para la amiloidosis hereditaria mediada por transtiretina (AhTTR), que daña el sistema nervioso periférico; y volanesorsén, aprobado en Europa en 2019, que reduce los niveles de triglicéridos en la sangre de personas con un error metabólico que hace sean demasiado elevados.
En la actualidad, Ionis tiene otras 37 moléculas antisentido en fase de ensayo clínico para dolencias entre las que se incluyen: la enfermedad de Huntington (para la que lleva a cabo un estudio en colaboración con Roche, una gran empresa farmacéutica suiza); la esclerosis lateral amiotrófica, la enfermedad de Alzheimer y la enfermedad de Parkinson (en colaboración con Biogen, especialista en tratamientos para enfermedades neurológicas); la beta-talasemia, un trastorno sanguíneo similar a la anemia de células falciformes; y la fibrosis quística.
A diferencia de las moléculas de ARNm (...) las moléculas antisentido pueden manipularse bastante
La empresa también está desarrollando, en colaboración con la suiza Novartis, un modo de reducir los niveles de lipoproteína (a), una forma especialmente dañina del colesterol de baja densidad (LDL). Los niveles de lipoproteína (a) no son tratables con los medicamentos existentes; pelacarsén, como se conoce el fármaco, está en ensayos clínicos de fase 3 y su objetivo es revertir la actual situación.
A diferencia de las moléculas de ARNm, que sólo toleran una pequeña cantidad de retoques químicos antes de volverse hostiles al ribosoma, las moléculas antisentido pueden manipularse bastante y, por lo tanto, hacerse duraderas. Los investigadores de Ionis han descubierto el modo de estabilizarlas para que permanezcan durante meses en el interior de las células. Se trata de un paso importante porque la mayoría de las investigaciones de Ionis se centran en enfermedades crónicas que requieren un tratamiento continuo. Cuantas menos inyecciones al año, mejor.
En la década de 1990, mientras las empresas de biotecnología estaban ocupadas en las moléculas antisentido, otros investigadores descubrieron que la naturaleza tenía una tecnología similar propia: el silenciamiento de genes, un proceso guiado por el ARN interferente pequeño (ARNip). A principios de la década de 2000, se produjo un auge de la biotecnología de silenciamiento génico encabezado por Alnylam, fundada en Cambridge (Massachusetts) en 2002, y Sirna Therapeutics, que empezó a funcionar en San Francisco al año siguiente.
Las empresas farmacéuticas consolidadas, como Abbott, Merck, Novartis, Pfizer, Roche y Takeda, también entraron en ese nuevo campo; Merck compró Sirna por más de 1.000 millones de dólares en 2006. Durante casi una década, la atención y el dinero se volcaron en ese ámbito de investigación. Sin embargo, a pesar de la abundancia de indicios prometedores, éstos no se convirtieron en medicamentos; y, a principios de la década de 2010, pareció que la fiesta había terminado.
No lineal, no visual e inclusivo
Sin embargo, Alnylam siguió bailando. En 2014, compró a Merck lo que quedaba de Sirna por un precio de saldo. En 2018, lanzó su primer producto, el patisirán, un tratamiento para el AhTTR. Ahora tiene otros dos, givosirán y lumasirán, que también combaten trastornos genéticos raros.
Una cuarta sustancia desarrollada con su tecnología posee un atractivo más amplio. Se trata del inclisirán, desarrollado para tratar un trastorno hereditario que eleva la concentración en la sangre de colesterol LDL hasta niveles peligrosos; lo padecen unos 30 millones de personas en todo el mundo. Una empresa llamada Medicines Company obtuvo de Alnylam la licencia para comercializarlo; y, en enero de 2020, cuando la aprobación del medicamento parecía probable (en Europa se dio a finales del año pasado), Novartis compró Medicines Company por 9.700 millones de dólares.
El inclisirán trata un trastorno hereditario que eleva la concentración en la sangre de colesterol LDL hasta niveles peligrosos
Según Akshay Vaishnaw, director de I+D de Alnylam, la compañía tiene en fase de ensayo clínico otros 14 medicamentos de ARNip. Entre ellos, figuran posibles tratamientos para la hemofilia, la hepatitis B y los cálculos renales recurrentes. Arrowhead Pharmaceuticals, de Pasadena (California), tiene ocho posibles fármacos de ARNip en fase de ensayo, incluido uno dirigido a la fibrosis quística. Dicerna Pharmaceuticals, de Lexington (Massachusetts), tiene tres.
Estos ARNip funcionan a caballo entre el mundo de la forma y el de la secuencia. Su forma hace que encajen en un grupo de proteínas llamado complejo de silenciamiento inducido por ARN (RISC). Sin embargo, una parte del ARNpi se deja que sobresalga del complejo; y esa cola contiene una secuencia complementaria a la del ARN que se quiere silenciar. Cuando el ARNip y el ARNm se encuentran, las proteínas de RISC cortan en pedazos el mensajero. (Un mecanismo conceptualmente similar al corte mediante proteínas guiadas por ARN de genes que se encuentran en las bacterias constituye la base de las herramientas CRISPR que ahora revolucionan la edición de genes).
En las plantas y los invertebrados, la función natural del mecanismo de ARNpi es clara: cortar ARNm asociados a virus. En los vertebrados, no parecen cumplir esa función, y nadie sabe muy bien qué es lo que hacen. Sin embargo, eso no impide que los fármacos parezcan prometedores.
Lo mismo ocurre con otro conjunto de ARN asociados con los RISC: los microARN, que no utilizan sus secuencias complementarias para destruir los ARNm sino para regularlos. El genoma humano parece contener unos 2.600 de esos miARN, y se cree que participan en la regulación del ritmo de transcripción de cerca del 60% de los genes que describen proteínas. Varios de ellos parecen objetivos terapéuticos prometedores.
El genoma humano parece contener unos 2.600 de miARN
Dado que la parte activa de un miARN es la secuencia monocatenaria, parece lógico pensar que seleccionará su diana complementaria. Regulus Pharmaceuticals, una empresa que comenzó como colaboración entre Ionis y Alnylam, está intentando desarrollar moléculas antisentido dirigidas al miARN-21 para tratar dos enfermedades genéticas relacionadas con el riñón en las que interviene ese miARN. Sin embargo, cuando se considera como diana los miARN, las cosas se vuelven muchísimo más complejas. La empresa danesa Santaris Pharma ha desarrollado miravirsén, un supresor antisentido para el miARN-122 que el virus de la hepatitis C utiliza para sus propios fines poco útiles. Roche se ha hecho ahora con el fármaco.
La innovación continúa. MiNA Therapeutics, una empresa emergente de Londres, está trabajando en el potencial de los ARNap, que activan genes que de otro modo permanecen en silencio. Otras compañías investigan sistemas para los fármacos de ARNm autoamplificado. Esos ARNm incitarían a los ribosomas de una célula a producir no sólo la proteína que se quiere administrar, sino también una segunda proteína llamada ARN replicasa, que fabricaría más ARNm, lo que llevaría a su vez a expresar aun más proteína. Sin duda, veremos más soluciones ingeniosas.
Podría ser muy emocionante
Aunque sólo se materialice una fracción de esas posibilidades, parece seguro que en los concursos de popularidad venideros, al igual que en los mercados de valores actuales, aumentará el número de quienes se decanten por el ARN. Su apoyo será bien acogido por el pequeño grupo de biólogos interesados en la historia más temprana de la vida, que constituye desde hace tiempo el núcleo más exigente de los partidarios de la molécula. La vida necesita una forma de hacer las cosas en el presente (catalizar las reacciones de las que depende su metabolismo) y también una forma de transmitir información hacia el futuro.
De las moléculas conocidas hoy, sólo el ARN, con su versatilidad de forma y secuencia, puede hacer ambas cosas: ocuparse de las necesidades de lo cotidiano y al mismo tiempo codificar las instrucciones para su propia reproducción en forma de secuencia legible. Todo esto constituye para muchos un indicio de que la vida primitiva pasó algún tiempo en un "mundo del ARN" antes de que la división del trabajo asignara a las proteínas el hacer cosas y al ADN el almacenar datos, tras lo cual el ARN se vio reducido a un papel de apoyo en el mundo que había creado.
La aplicación del ARN ha encontrado muchos obstáculos a lo largo de las últimas décadas, y el hecho de que haya demostrado su eficacia en las vacunas no significa que no vaya a encontrar nuevos obstáculos en el futuro. Sin embargo, parece que la medicina tiene ahora una forma de dirigir los fármacos no sólo hacia las proteínas, sino también hacia los procesos que las fabrican, y eso abre ámbitos llenos de novedosas posibilidades. El siguiente mundo del ARN nos aguarda.
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De The Economist, traducido para La Vanguardia, publicado bajo licencia. El artículo original, en inglés, puede consultarse en www.economist.com.
Traducción: Juan Gabriel López Guix
The Economist
05/04/2021 06:00Actualizado a 05/04/2021 07:3
Las vacunas contra la Covid-19 han alertado al mundo sobre el poder de las terapias de ARN (lavanguardia.com)Las vacunas contra la Covid-19 han alertado al mundo sobre el poder de las terapias de ARN (lavanguardia.com)
