Imagen de una vacuna de AstraZeneca
Una cosa es diseñar y probar vacunas. Otra es fabricarlas a una escala suficiente y producir los miles de millones de dosis necesarias para vacunar a la población mundial
Se han aprobado ya en una u otra jurisdicción nueve vacunas contra la covid-19, y otras muchas se encuentran en diversas fases de preparación. Constituye un hecho notable que eso haya sucedido menos de un año después de la aparición de la enfermedad. Ahora bien, una cosa es diseñar y probar vacunas. Otra es fabricarlas a una escala suficiente y producir los miles de millones de dosis necesarias para vacunar a la población mundial y, además, hacerlo a una velocidad tal que el ritmo de inoculación logre superar la propagación y la posible mutación del virus.
A grandes rasgos, hay dos formas de fabricar vacunas antivirales. La primera, de probada eficacia, consiste en hacer crecer, en unos recipientes llamados biorreactores, cultivos celulares capaces de actuar como hospedantes de los virus que luego se utilizan de una u otra forma para fabricar la vacuna en cuestión. Las células así cultivadas pueden ser, al igual que las vacunas resultantes, de muchos tipos (de insectos, riñón humano, riñón de mono, ovario de hámster). Además, pueden ser versiones atenuadas o inactivadas del virus contra el que se busca protección; o bien virus activos de un tipo diferente y menos peligroso que llevan uno o dos genes extraídos del virus objetivo o incluso sólo proteínas del virus objetivo aisladas. La idea es que la vacuna introduzca en el cuerpo (o lo induzca a producir) algo que el sistema inmunitario aprenda a reconocer y atacar en caso de que aparezca el verdadero virus objetivo.
Un profesional sanitario administra una dosis de la vacuna de AstraZeneca
Lo nuevo
El método alternativo, desarrollado recientemente y empleado para fabricar las vacunas de ARN mensajero (ARNm), como las de Moderna y Pfizer, y cuya generación ha sido estimulada la pandemia, requiere el cultivo de células sólo al principio del proceso. El ARNm es la sustancia que lleva las instrucciones para fabricar una proteína desde el ADN de la célula hasta los ribosomas, las máquinas moleculares que llevan a cabo esa síntesis. En el caso de la covid-19, las instrucciones en cuestión producen espículas, unas proteínas en forma de espiga que se encuentran en la superficie de las partículas del SARS-CoV-2, el virus causante de la enfermedad. Envasado y administrado adecuadamente, ese ARNm puede inducir a algunas células del cuerpo de la persona inoculada a producir espículas, que el sistema inmunitario aprende entonces a reconocer. Por lo tanto, para fabricar ese tipo de vacuna hay que generar una gran cantidad de ARNm relevante.
El proceso comienza, en efecto, con células, no de animales, sino con células bacterianas; pero no termina con ellas. A las bacterias utilizadas, normalmente una especie bien conocida llamada E. coli, se les inserta una versión del ADN de la parte del genoma del SARS-CoV-2 que describe la espícula. (Si bien resulta confuso, los genes reales del SARS-CoV-2 están hechos, como ocurre con muchos virus, de ARN.) A continuación, se deja que las bacterias se multipliquen durante unos días antes de someterlas a lisis, filtrar su ADN y extraer versiones del ADN del gen de la espícula, lo que se conoce como una plantilla de ADN.
Una vez purificada, esa plantilla se mezcla con una sopa de enzimas apropiadas y se le añaden unas moléculas llamadas nucleótidos, las "letras" químicas de las que se compone el ARN. Suministradas de ese modo, las enzimas utilizan las plantillas para procesar enormes cantidades de ARNm apropiados. Éstos se extraen y encapsulan en nanopartículas lipídicas para formar la vacuna.
La vacuna de Pfizer / BioNtech contra la Covid-19
Tanto el método del cultivo celular como el del ARNm poseen ventajas e inconvenientes. El primero tiene la ventaja de ser bien conocido. Sus versiones se remontan a los orígenes de la fabricación de vacunas. Sin embargo, mantener vivas y en buen estado células animales cultivadas es un asunto complicado. Todo un subcampo de la bioingeniería se dedica a esa tarea. Los fabricantes de vacunas que dependen de cultivos vivos luchan constantemente con los rendimientos. Utilizar ese método para fabricar con rapidez una gran cantidad de vacunas no es algo fácil.
Pascal Soriot, jefe de AstraZeneca, aludió el pasado 26 de enero a esa clase de dificultades para justificar el que su empresa no suministrara a la Unión Europea las vacunas prometidas. AstraZeneca es una empresa anglosueca que, en colaboración con la Universidad de Oxford, creó una de las primeras vacunas aprobadas. Según declaró Soriot al diario italiano La Repubblica: "Surgen fallos, surgen problemas de escala. Nuestro mejor centro produce tres veces más vacunas de un lote que el centro de menor producción".
Eliminar cuellos de botella
Maximizar el rendimiento de un biorreactor es tanto un arte como una ciencia. La salud de las células implicadas es importante. También lo son las condiciones ambientales del lugar de fabricación. El hecho de que AstraZeneca no haya sido capaz de cumplir sus propios objetivos de producción demuestra lo difícil que es predecir cuándo se encontrará el equilibrio biológico adecuado. La empresa afirma que se tarda entre seis y nueve meses en poner en marcha un centro de producción desde cero, y que incluso ese calendario sólo es posible si se trabaja con socios experimentados y a un ritmo acelerado. En la actualidad, trabaja con 25 organizaciones que fabrican la vacuna en 15 países.
Producir vacunas de ARNm a escala también tiene problemas. El mayor es cómo proteger las moléculas de ARNm del entorno exterior por el que deben viajar hasta llegar al brazo del receptor y cómo protegerlas también del propio organismo de éste, que las atacará en su viaje hacia los ribosomas que las transcribirán.
La protección contra el entorno exterior consiste básicamente en disponer de un conjunto de refrigeradores situados de modo estratégico, lo que se conoce como cadena de frío. Y en la protección frente al cuerpo es donde intervienen las esferas lipídicas.
La producción de esas nanopartículas era un sector artesanal antes de la pandemia. Una pequeña empresa austriaca, Polymun Scientific, es una de las pocas capaces de fabricarlas. Hasta ahora, su principal uso era en los tratamientos de nichos metastásicos. El incremento de su producción, que se está llevando a cabo en estos momentos, no se había hecho nunca antes y añade incertidumbre al suministro continuado de la vacuna de ARNm.
Hay también otros cuellos de botella. En particular, las fábricas en las que se fabrican las vacunas deben cumplir con unos elevados parámetros de calidad conocidos como “buenas prácticas de fabricación” (GMP, por sus siglas en inglés). Actualmente hay pocas instalaciones que cumplan ese requisito. Andrey Zarur, jefe de GreenLight Biosciences, una empresa de Boston que está desarrollando una vacuna de ARNm, dice que su empresa tiene empleados cuyo trabajo consiste, en este momento, en tratar de encontrar instalaciones GMP en las que fabricar su vacuna. Sin embargo, no hay nada disponible. De modo que se proponen comprar empresas cuyas vacunas candidatas no han funcionar con el único objetivo de adquirir sus instalaciones.
También escasea el suministro de materias primas, como los nucleótidos. Según Zarur, la compañía estadounidense de suministros químicos Thermo Fisher ha invertido 200 millones de dólares en una nueva planta en Lituania para fabricar esas moléculas (si bien la propia compañía no ha querido confirmarlo).
Por si fuera poco, el transporte y la distribución de las vacunas una vez fabricadas también presenta desafíos y encierra un potencial de demoras. Las vacunas deben almacenarse en viales especiales de vidrio no reactivo. Además, algunas (como la versión actual de la vacuna de ARNm de Pfizer) deben conservarse a temperaturas extremadamente bajas, aunque ese problema podría desaparecer pronto. Drew Weissman, uno de los inventores de la tecnología de la vacuna de ARNm, afirma que los productores están probando ahora inyecciones que son estables durante tres meses cuando se mantienen a 4°C.
Una vez que se hayan incrementado las cadenas de suministro de las vacunas de cultivo celular y de ARNm, y se hayan eliminado los cuellos de botella, los procesos de fabricación podrían enfrentarse a una nueva dificultad: la rapidez con la que producir nuevas vacunas que hagan frente a las nuevas variantes virales. La eficacia de las vacunas ya aprobadas contra esas variantes no está garantizada, y quizá sea necesario fabricar otras vacunas nuevas.
Aquí, el enfoque del ARNm puede tener una ventaja. Sus sistemas de producción requerirán un simple ajuste: la introducción al principio de la plantilla de ADN que describa la proteína de la espícula de la nueva variante. Los sistemas de cultivo celular, en cambio, deberán deberá ser objeto de una nueva configuración para cada nueva variante contra la que pretendan vacunar.
Modelos a escala
Los productores, como los de China, que utilizan técnicas de cultivo celular más anticuadas tendrán que recalibrar todas sus operaciones. Los sistemas más novedosos, como los de AstraZeneca, que utilizan células especialmente diseñadas para no verse influidas por la nueva versión del gen de la espícula en los virus que portan, deberían poder ponerse en marcha en el tiempo en que se tarda en iniciar un cultivo desde cero, aproximadamente un mes. En el caso de los sistemas de ARNm, Weissman y Zarur afirman que se tardaría un par de meses en pasar de la nueva variante a la producción de vacunas a gran escala. Si evolucionan variantes resistentes a la actual cosecha de vacunas, esa rapidez y esa seguridad serán esenciales en la fabricación de nuevas vacunas.
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De The Economist, traducido para La Vanguardia, publicado bajo licencia. El artículo original, en inglés, puede consultarse en www.economist.com.
Traducción: Juan Gabriel López Guix
